زادیتن ( Zaditen )

درمان پیشگیرانه آسم برونشیال خصوصا زمانی که که با علائم آتوپیک همراه باشد. زادیتن در حملات دائمی آسم موثر نیست. در مواردی که برای درمان آسم کورتیکواستروئید تجویز می شود، زادیتن جایگزین درمان کورتیکواستروئیدی (استنشاقی یا سیستمیک) نمی باشد.

پیشگیری و درمان اختلالات آلرژیک مولتی سیستمی (کهیر مزمن، درماتیت آتوپیک، رینیت آلرژیک و کونژکتیویت)

مقدار و نحوه مصرف

مصرف در بزرگسالان

1 قرص زادیتن SRO (2 میلی گرمی) عصر، یا 1 کپسول زادیتن (1 میلی گرمی) یا 1 قرص زادیتن (1 میلی گرمی) دو بار در روز (همراه با وعده غذایی صبح یا عصر). در بیماران حساس به داروهای آرامبخش، در طول هفته نخست روند افزایشی آهسته دوز دارو توصیه می شود، بدین شکل که درمان با نصف قرص دو بار در روز یا 1 کپسول هنگام عصر آغاز شده و سپس به دوز کامل درمانی  افزایش یابد. یعنی درصورت لزوم ممکن است دوز حداکثر به 4 میلی گرم افزایش پیدا کند.

2 قرص زادیتن SRO یک بار در روز عصر، یا 2 کپسول زادیتن یا دو قرص زادیتن دو بار در روز. در دوز بالاتر، ممکن است شروع سریع تاثیر دارو قابل انتظار باشد.

مصرف در کودکان

مشاهدات بالینی نان دهنده یافته های فارماکوکینتیک بوده و نشان می دهند که کودکان برای دستیابی به بهترین نتایج، ممکن است به رژیم درمانی شبیه به بزرگسالان نیاز داشته باشند.

شربت برای کودکان 6 ماه تا 3 سال

0.05 میلی گرم (= 0.25 میلی لیتر از شربت) به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن دو بار در روز (صبح و عصر)

مثال: نوزادی با وزن 10 کیلوگرم 2.5 میلی لیتر (= نصف قاشق چایخوری) شربت زادیتن را صبح و عصر مصرف می کند.

محلول خوراکی:

0.05 میلی گرم (= 1 قطره محلول خوراکی زادیتن) به ازاء هر کیلیوگرم از وزن بدن دو بار در روز (صبح و عصر)

مثال: نوزادی به وزن 10 کیلیوگرم 10 قطره از محلول خوراکی را صبح و 10 میلی لیتر از آن را عصر مصرف می کند.

کودکان 3 سال به بالا و نوجوانان

5 میلی لیتر (1 قاشق چایخوری) شربت یا 1 کپسول یا 1 قرص دو بار در روز صبح و عصر همراه با وعده غذایی یا 1 قرص SRO (2 میلی گرم) عصر (قسمت فارماکولوژی بالینی را ملاحظه فرمائید).

مصرف در سالمندان (65 سال به بالا)

هیچ گونه شواهدی مبنی بر تصحیح دوز برای سالمندان وجود ندارد.

راهنمای اثربخشی دارو 

در پیشگیری از آسم برونشیال ممکن است دستیابی به اثر درمانی کامل به چند هفته زمان نیاز داشته باشد. بنابراین توصیه می شود، که در صورت عدم دریافت پاسخ مناسب طی چند هفته توسط بیماران، درمان با زادیتن به مدت حداقل دو تا سه ماه ادامه داشته باشد.

درمان همزمان با برونکودیلاتور: در صورتی که همزمان با مصرف زادیتن، از برونکودیلاتورها استفاده می شود، تعداد دفعات استفاده استفاده از برونکودیلاتور می تواند کاهش یابد.

در صورت نیاز به ترک درمان با زادیتن، این اقدام می بایست به شکل تدریجی و در بازه زمانی 2 تا 4 هفته ای انجام شود. احتمال بازگشت علائم آسم پس از درمان وجود دارد.

بارداری

اگر چه کتوتیفن در دوزهای تخمل شده در حیوانات مادر تاثیری بر  رشد و نمو قبل و بعد حیوانات متولد شده نداشت، اما بی خطر بودن آن در بارداری انسان به اثبات نرسیده است. زادیتن نباید در زنان باردار تجویز شود مگر در موارد لزوم و زمانی که مزایای آن ببشتر از پتانسیل ریسک زایی دارو باشد.

شیردهی

کتوتیفن در شیر رت ترشح شده در حالی که هیچ اطلاعاتی در مورد انسان موجود نیست، این احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز ترشح شود و بنابراین مادران در دوران شیردهی نباید دارو را مصرف کنند.

باروری

هیچ اطلاعاتی در مورد تاثیر زادیتن/زادیتن SRO بر روی باروری انسان موجود نیست (برای دسترسی به اطلاعات حیوانات قسمت اطلاعات ایمنی غیربالینی را ملاحظه فرمائید)

قرص های زادیتن SRO می بایست به طور کامل بلعیده شوند.

تداخلات دارویی

بر اساس تداخلات دارویی مشاهده شده در موارد مصرف همزمان دارو، مصرف همزمان زادیتن با داروهای خوراکی ضد دیابت توصیه نمی شود.، در موارد نادر افت برگشت پذیر تعداد ترمبوسیت مشاهده شده است. بنابراین در بیمارانی که همزمان با زادیتن، بیگوانیدها را مصرف می کنند، تعداد ترومبوسیت می بایست شمارش شود (قسمت هشدارها و احتیاط ها را ملاحظه فرمائید).

تداخلات دارویی پیش بینی شده در مورد مصرف زادیتن با داروهایی که باعث افسردگی CNS می شوند، می بایست مدنظر قرار گیرد.

زادیتن ممکن است باعث تشدید تاثیرات داروهای افسرده کننده CNS، آنتی هیستامین ها و الکل شود.

تاثیرات بالقوه زادیتن بر زنان باردار، بارداری، شیردهی و باروری

تاثیرات بالقوه زادیتن بر زنان باردار

هیچ گونه اطلاعاتی مبنی بر تائید هر گونه توصیه اختصاصی پیرامون پتانسل دارو بر بارداری وجود ندارد.

در طول درمان با زادیتن موارد ابتلا به یبوست گزارش شده اند. از آنجایی که زادیتن ممکن است موجب کاهش آستانه بروز تشنج شود، بنابراین در بیماران با سابقه ابتلا به بیماری صرع دارو نباید مصرف شود.

در شروع درمان طولانی مدت با زادیتن، مصرف داروهای ضد آسم علامتی و پروفیلاکتیک که قبلا استفاده شده اند هرگز نباید به شکل ناگهانی ترک شود. این مورد خصوصا در مورد کورتیکواستروئیدهای سیستمیک صدق می کند، چون در این شرایط احتمال بروز نارسایی آدرنوکورتیکال در بیماران وابسته به استروئید وجود دارد؛ در چنین مواردی بازگشت پاسخ هیپوفیز-آدرنال به حالت طبیعی ممکن است تا یک سال به طول بیانجامد.

در بیمارانی که به طور همزمان زادیتن را با داروهای ضد دیابت خوراکی (بیگوانیدها) مصرف می کنند، در موارد نادر افت برگشت پذیر تعداد ترمبوسیت مشاهده شده است. بنابراین در بیمارانی که همزمان با زادیتن، بیگوانیدها را مصرف می کنند، تعداد ترومبوسیت می بایست شمارش شود.

اوردوز آنتی ژن E

علائم و نشانه ها

علائم اصلی اوردوز حاد عبارتند از: خواب آلودگی تا آرامبخشی شدید، سرگیجه و گمگشتگی، تاکی کاردی و هیپوتنسیون، خصوصا در کودکان، هیجان بسیار زیاد  یا تشنج، کما برگشت پذیر

درمان

درمان می بایست علامتی باشد، در صورتی که هیجان یا تشنج ها وجود داشته باشند، باربیتورات های با اثرگذاری کوتاه یا بنزودیازپین ها ممکن است تجویز شوند. پایش سیستم قلبی-عروقی توصیه می شود. در صورتی که دارو به تازگی مصرف شده، تخلیه معده ممکن است مدنظر قرار گیرد. تجویز ذغال فعال نیز ممکن است مفید باشد.

ویژگی های فارماکودینامیک

کتوتیفن یک داروی ضد آسم است که از دسته داروهای برونکودیلاتور نبوده و موجب مهار تاثیرات مواد اندوژن خاص و شناخته شده به عنوان ترکیبات حدواسط واکنش های التهابی می شود، و از این طریق فعالیت آنتی آلرژیک خود را ایفا می کند.

آزمایشات انجام شده در آزمایشگاه تعدادی از ویژگی های کنونیفن را نشان داده اند که احتمالا در فعالیت ضد آسمی این دارو نقش دارند:

مهار ترشح ترکیبات حدواسط آلرژیک مانند هیستامین و لوکوتری ان ها

سرکوب فرایند تحریک ائوزینوفیل ها به کمک سیتوکین های نوترکیب و بنابراین سرکوب فرایند ورود ائوزیتوفیل ها به موقعیت های مکانی التهاب

مهار فرایند بروز حساسیت بیش از حد مجرای هوایی به دلیل فعال شدن پلاکت ها از طریق PAF (فاکتور فعال کننده پلاکت) یا ناشی از مصرف داروهای تقلیدکننده علائم آلرژی یا قرار گرفتن در معرض آلرژن

کتوتیفن یک ماده آنتی آلرژیک بالقوه است که از ویژگی هایی برای مهار غیررقابتی هیستامین (H1) برخودار می باشد. بنابراین، به عنوان آنتاگونیست های گیرنده هیستامین (H1) کلاسیک نیز مورد استفاده قرار می گیرد.

ویژگی های فارماکوکینتیک (PK) جذب

پس از مصرف دارو به شکل خوراکی، جذب دارو تقریبا کامل است. مقادیر مربوط به سطح دسترسی زیستی تقریبا 50 درصد بوده که که ناشی از تاثیر حدودا 50 درصدی انتقال اولیه دارو به کبد می باشد.  دارو ظرف مدت 2 تا 4 ساعت به حداکثر غلظت خود در پلاسما می رسد.

توزیع

میزان اتصال دارو به پروتئین 75% می باشد.

بیوترنسفورماسیون

متابولیت اصلی کتوتیفن-ان-گلوکورونید است که عملا غیرفعال می باشد.

حذف

کتوتیفن در دو مرحله حذف می شود، مرحله ای با طول عمر کوتاه که 3 تا 5 بوده و مرحله طولانی تر که 21 ساعت می باشد. حدود 1% از ماده بدون تغییر و طی 48 ساعت از طریق ادرار و 60 تا 70% آن به شکل متابولیت ها دفع می شود.

فرمولاسیون آهسته رهش (SRO)

فرم آهسته رهش کتوتیفن به صورت قرص های SRO زادیتن پروفایل فارماکوکینتیک ملایم تری داشته و لذا تغییرات روزانه غلظت دارو در پلاسما کاهش می یابد، این ویژگی موجب بهبود تحمل پذیری دارو شده  و امکان تجویز یک بار دارو در روز را فراهم می کند. سطوح حداکثری مقدار دارو در پلاسما به واسطه مصرف روزانه یک دوز زادیتن SRO در روز پائین تر از (76%) سطوح حداکثری یافت شده در پلاسما پس از مصرف روزانه همین مقدار کتوتیفن در دو دوز از هر شکل داروی گیاهی دیگر است.

با این وجود، حداقل غلظت های پلاسما (غلظت های قبل از دریافت دوز بعدی دارو) و سطح دسترسی زیستی نسبی (AUC) برای هر دو رژیم درمانی یکسان هستند.

تاثیر مواد غذایی

سطح دسترسی زیستی هیچ یک از فرمولاسیون های زادیتن (یعنی فرمولاسیون با آزادسازی سریع یا اصلاح شده) تحت تاثیر مصرف مواد غذایی قرار نمی گیرد. بنابراین زادیتن را می توان همراه با غذا یا بدون آن مصرف کرد. با این وجود، احتمالا هنگام مصرف زادیتن همراه با غذا تغییرات کمتری در پروفایل غلظت دارو در پلاسما مشاهده می شود.

الگوی متابولیسم در کودکان مسشابه بزرگسالان است، اما در کودکان نرخ پاکسازی و حذف دارو از بدن بالاتر است. بنابراین کودکان بالای سه سال به رژیم درمانی با دوز مشابه بزرگسالان نیاز دارند.

نارسایی کبدی

هیچ گونه مطالعات فارماکوکینتیکی در مورد زادیتن بر روی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. از آنجایی که کتوتیفن در کبد متابولیزه می شود، لذا در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی شدید، در فرایند گلوکورونیداسیون دارو اختلال ایجاد می شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی شدید، به احتمال زیاد فرایند پاکسازی کتوتیفن کاهش یافته و بدن قادر به دفع داروی بدون تغییر تجمع یافته نباشد.

نارسایی کلیوی

هیچ گونه مطالعات فارماکوینتیک مرتبطی پبرامون زادیتن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. با این وجود، با در نظر گرفتن این که د60 تا 70% دوز در ادرار به شکل متابولیت ها حذف می شود، ریسک زیادی ناشی از بروز عوارض جانبی به دلیل تجمع متابولیت هایی که کلیه قادر به دفع آن ها نیست، وجود دارد.

مطالعات بالینی

زادیتن یک فرآورده دارویی ثابت شده است. هیچ کارآزمایی بالینی جدیدی در مورد این دارو وجود ندارد.

سمیت حاد

کتوتیفن سمیت خوراکی نسبتا حادی را در حیوانات نشان داد.

جهش زایی

کتوتیفن و/یا متابولیت های آن در مطالعات آزمایشگاهی بر روی القاء موتاسیون ژنی در باکتری Salmonella typhimorium جهت بروز ناهنجاری کروموزومی در سلول های همستر چینی V79 یا برای ایجاد آسیب در DNA در کشت های هپاتوسیت رت فاقد پتانسیل ژنوتوکسیک هستند، هیچ گونه فعالیت کلاستوژنیکی در شرایط زنده (آنالیز سیتوژنتیک سلول های مغز استخوان  در همستر چینی، سنجش میکرونوکلئوس در مغز استخوان موش) مشاهده نشد. به طور مشابه، در تست کشنده غالب، هیچ گونه تاثیرات موتاژنیکی در سلول های زایای موش های نر دیده نشد.

کارسینوژنیسیتی

در رت هایی که به شکل ممتد به مدت 24 ماه با حداکثر دوز قابل تحمل 71 میلی گرم کتوتیفن به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن در روز تیمار شده بودند هیچ گونه پتانسیل سرطان زایی مشاهده نشد. هیچ گونه شواهدی مبنی بر تاثیرات تومورزایی دوز 88 میلی گرم به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن در رژیم غذایی 74 هفته ای موش ها حاصل نشد.

سمیت برای سیستم تولید مثلی

در رت های یا خرگوش ها هیچ گونه پتانسیل امبریوتوکسیک یا تراتوژنیک  برای جنین به واسطه کنوتیفن مشاهده نشد. در رت های نری که به مدت 10 هفته (یعنی بیشاز سیکل اسپرماتوژنیک کامل) و پیش از آمیزش با کتوتیفن  در دوز قابل تحمل 10 میلی گرم به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن در هر روز تیمار شده بودند، باروری تحت تاثیر قرار نگرفت.

تیمار رت های نر با دوز خوراکب سمی کتوتیفن (50  میلی گرم به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن در هر روز) به مدت  10 هفته قبل از آمیزش به کاهش باروری موش ها منتج شد. در دوزهای مورد مصرف برای انسان تغییری در باروری موش ایجاد نشد.

تیمار کتوتیفن در دوزهای خوراکی حداکثر 50 میلی گرم به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن در هر روز، تاثیر نامطلوبی بر باروری موش های ماده و نیز رشد و نمو پیش از تولد، بارداری و  از شیر گرفتن موش های متولد شده نداشت، با این وجود در دوزهای بالای 10 میلی گرن به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن سمیت عیراختصاصی در موش های ماده باردار مشاهده شد. به طور مشابه هیچ گونه اثر زیانباری از تیمار کتوتیفن در مرحله کمی قبل و   می بعد از زایمان یافت نشد. در دوزهای بالا معادل 50 میلی گرم به ازاء هر کیلوگرم از وزن بدن در روز به دلیل سمیت کتوتیفن برای حیوان مادر، نرخ بقاء حیوانات تازه متولد شده و وزن آن ها طی روزهای نخست پس از زایمان کاهش می یابد.

موارد منع مصرف

حساسیت بیش از حد به کتوتیفن یا هر یک از مواد افزودنی به کار رفته در دارو.

ابتلاء به صرع یا سابقه تشنج.

عوارض جانبی مربوط به کارآزمایی بالینی (جدول 1) توسط MedDRA لیست شده اند. در هر دسته ارائه شده عوارض جانبی دارو بر اساس تعداد دفعات تکرار رتبه بندی می شوند و عارضه جانبی که بیشترین دفعات تکرار را داشته در رتبه نخست قرار می گیرد. در یک از گروه بندی های انجام شده بر اساس تعداد دفعات وقوع، عوارض جانبی با روند روبه کاهش در میزان جدی بودن عارضه رخ داده رتبه بندی می شوند. به علاوه در هر یک از عوارض جانبی دارویی طبقه بندی دفعات تکرار مطابق با اصل قراردادی زیر (CIOMS III) انجام می شود:

بسیار شایع (حداقل 10/1)؛ شایع (حداقل 100/1، کمتر از 10/1)؛ غیرمتداول (حداکثر 1000/1، کمتر از 100/1)؛ نادر (حداقل 10000/1، کمتر از 1000/1)؛ بسیار نادر (10000/1)

جدول 1 عوارض دارویی در کارآزمایی های بالینی

* در شروع درمان ممکن است بیحسی، خشکی دهان و گیجی رخ دهد، امام معمولا خودبخود با ادامه درمان از بین می رود.

** علائم تحریک سیستم عصبی مرکزی (CNS) مانند هیجان، بیقراری، بیخوابی، عصبی شدن به خصوص در کودکان مشاهده شده اند.

عوارض جانبی دارو برگرفته از گزارشات داوطلبانه و موارد ذکر شده در مقالات (با دفعات نامعلوم)

عوارض جانبی زیر حاصل تجربیات پس از فروش داروی زادیتن/زادیتن SRO از طریق گزارشات موردی داوطلبانه و موارد ذکر شده در مقالات است. از آنجایی که این عوارض به شکل داوطلبانه و از جمعیتی با اندازه نامعلوم گزارش می شوند، لذا احتمال تخمین قابل اطمینانی از تعداد دفعات وقوع آن ها وجود نداشته و بنابراین تحت عنوان نامعلوم طبقه بندی شده اند. عوارض جانبی دارو مطابق با دسته بندی های ارائه شده در MedRSA لیست می شوند. در هر سیستم طبقه بندی، ADRs به ترتیب کاهشی در میزان جدی بودن عوارض رتبه بندی و ارائه می شوند:

جدول 2 عوارض جانبی برگرفته از گزارشات داوطلبانه و موارد ذکر شده در مقالات (با دفعات نامعلوم)